咳過敏症候群：cough hypersensitivity syndrome（CHS）

はじめに

　慢性咳嗽の復習をした際、咳過敏症候群：cough hypersensitivity syndrome （CHS）という概念があることを知った。2021年に、ゲーファピキサントクエン酸塩（商品名：リフヌア）が日本でも利用できるようになった。CHSの基本的な勉強をして、ゲーファピキサントクエン酸塩についての効果を検討した論文を読んでみた。

CHS診療のポイントのまとめ

• 系統的アプローチによる診療を行っても残存する難治病態を説明する臨床的概念として、近年咳過敏症候群（CHS）が提唱されてきた。1)2)
• CHSは「低レベルの温度、機械的、化学的刺激を契機に生じる難治性のせきと咳嗽で特徴づけられる臨床的症候群」と定義される。1)
• 軽度の刺激で生じる咳嗽（CHSの主要因）、過剰な咳嗽、喉頭過敏、咳嗽の制御不能などの要因からなる。1)
• CHSが根幹となる基本病態、「原因」とされる咳喘息などの疾患群は単なるtrigger、と提唱者Moriceらは捉えている。2)3)
• CHSの本態 2)：
  a. 神経因性疼痛と同様の、TRPV1などのTRP familyが関与する求心性知覚神経の神経過敏や中枢神経系の関与が広く支持されている。
  b. GERD（特に非酸の逆流）がCHSの共通病態である可能性を、Moriceは強く主張している。
  c. 咳が気道に負荷するメカニカルストレスにより気道リモデリングが生じ、咳を更に悪化させる可能性。
• 慢性咳漱の「原疾患」は、咳漱を惹起させる契機となるもので、CHSの中の「フェノタイプ」と位置づけられ、2019年の本邦の「咳噸・喀疾の診療ガイドライン』、2020年の欧州呼吸器学会（ERS）による慢性咳嗽の診断・治療のガイドライン（ERSガイドライン2020）でも採用されている。1)
• CHSを抽出するための問診票に確立したものはない。1)
• CHS（Sensory neuropathy）の治療 2)
  ① neuromodulators：麻薬性鎮咳薬、ガバペンチン、プレガバリン
  ② その他：P2X3受容体拮抗薬、neurokinin (NK)-1拮抗薬、Speech pathology therapy

ゲーファピキサントクエン酸塩の効果

　ゲーファピキサントクエン酸塩の効果を検討した論文をいくつか読んでみたい。まずは文献4。

PECO 1

P：participants with refractory chronic cough and unexplained chronic cough（We enrolled participants who were 18 years or older with a diagnosis of refractory chronic cough or unexplained chronic cough of 1 year duration or more. Participants were also required to have a cough severity visual analogue scale score of 40 mm or more at screening and baseline.）
E：gefapixant 15 mg twice per day, or gefapixant 45 mg twice per day
C：placebo
O：The primary outcome was placebo-adjusted mean change in 24-h cough frequency at 12 weeks in COUGH-1 and 24 weeks in COUGH-2.

　18歳以上で1年以上の罹患期間のある難治性慢性咳嗽の患者（咳の重症度がVASで40㎜以上）に対して、ゲーファピキサントクエン酸塩を投与すると、プラセボと比較して、24時間の咳嗽の頻度が減少するかどうかを検討している。

　ちなみに難治性慢性咳嗽にはいくつかのパターンがあり、論文中に記載されているUCCやRCCはそのうちの一つ。

• 系統的アプローチに従い原疾患の探索を行っても原疾患が全く同定されない慢性咳嗽（unexplained chronic cough：UCC）1)
• 原疾患は同定されたが，治療抵抗性の慢性咳嗽（refractory chronic cough：RCC）1)

妥当か 1

　抄録中に以下のようなキーワードが記載されている。

double-blind、Eligible participants were randomly allocated (1:1:1), using a computer-generated allocation schedule, to one of three treatment groups

Participants were treated over a 12-week main study period in COUGH-1 and a 24-week main study period in COUGH-2; followed by extension periods for a total of up to 52 weeks of treatment in both trials.

　ITT解析についての情報は本文の中に記載されている。今回は広義のITT解析と考えて大きな問題はなさそう。

Analysis of efficacy endpoints was done in the full analysis set, in which all participants who have taken at least one dose (including those who did not complete the evaluation period) contribute to the model. 

結果 1

　ゲーファピキサントクエン酸塩45mgを1日2回服用した群で14.6～18.5％有意に咳嗽の頻度が減少していた。

Gefapixant 45 mg twice per day showed significant reductions in 24-h cough frequency compared with placebo at week 12 in COUGH-1 (18·5% [95% CI 32·9–0·9]; p=0·041) and at week 24 in COUGH-2 (14·6% [26·1–1·4]; p=0·031). Gefapixant 15 mg twice per day did not show a significant reduction in cough frequency versus placebo in both studies. 

PECO 2

もう一論文読んでみる。

P：participants (≥ 18 years of age; ≥ 40 mm on a 100-mm cough severity visual analog scale [VAS] at screening and randomization) with recent-onset (≤ 12 months) refractory chronic cough (RCC) or unexplained chronic cough (UCC)
E：gefapixant 45 mg BID
C：placebo for 12 weeks with a 2-week follow-up
O：The primary efficacy endpoint was change from baseline at Week 12 in Leicester Cough Questionnaire (LCQ) total score.

　18歳以上で罹患機関が1年以下の難治性慢性咳嗽の患者（咳の重症度がVASで40㎜以上）に対して、ゲーファピキサントクエン酸塩45mg1日2回を投与すると、プラセボと比較して、12週間後のLOQスコアが改善するかどうかを検討している。

　ちなみに、LOQスコアは3から21点のスケールで、1.3点以上の上昇が臨床的に効果のある指標と紹介されている。

妥当か 2

　抄録中に、double-blind, placebo-controlledと記載されている。ITT解析については、以下のように記載されており、こちらも大きな問題はなさそう。

The primary efficacy analyses were based on the Full Analysis Set (FAS) and were conducted based on the observed data only with no imputation for missing diaries or missing questionnaire items.

結果 2

　12週目のLOQスコアは、プラセボ群と比較してゲーファピキサントクエン酸塩群は0.75点有意に優れていた。

A statistically significant treatment difference of 0.75 (95% CI: 0.06, 1.44; p = 0.034) for gefapixant vs. placebo was observed for change from baseline in LCQ total score at Week 12.

　実は、ゲーファピキサントクエン酸塩群がベースラインから4.34点上昇していたのに対し、プラセボ群もベースラインから3.59点上昇していた。なぜ、プラセボ効果がこれほど大きいのかについて考察されており、咳が高次の脳の関与により自発的に制御できる反射である可能性を指摘している。あまりピンとこない。いずれにせよ、プラセボよりは有効な点については評価できる。

薬価

リフヌア45mg　187.4円／錠

　1日量の2錠だと374.8円。30日で11244円。こういう薬剤を服用している患者は他剤も併用していると思うので、3割負担であっても支払額はそれなりに大きいと思う。

　病歴から病態を類推したうえで治療する重要性を改めて認識した。慢性咳嗽は薬剤の効果を比較的長期にわたって評価する必要があるので、身近にいるプライマリケア医が系統的に評価できると患者にとってもメリットが大きいと思う。

参考文献

1. 松本久子. 難治性慢性咳嗽の現状 1) 難治病態の概要. PROGRESS IN MEDICINE 42(6): 567-572, 2022.
2. 新実彰男. 難治性慢性咳嗽の病態と新たな治療展開. アレルギー, 2021, 70.2: 112-117.
3. 新実彰男. Cough hypersensitivity syndrome. アレルギー 67(7): 959-964, 2018.
4. McGarvey LP, Birring SS, Morice AH, Dicpinigaitis PV, Pavord ID, Schelfhout J, Nguyen AM, Li Q, Tzontcheva A, Iskold B, Green SA, Rosa C, Muccino DR, Smith JA; COUGH-1 and COUGH-2 Investigators. Efficacy and safety of gefapixant, a P2X3 receptor antagonist, in refractory chronic cough and unexplained chronic cough (COUGH-1 and COUGH-2): results from two double-blind, randomised, parallel-group, placebo-controlled, phase 3 trials. Lancet. 2022 Mar 5;399(10328):909-923.
5. McGarvey L, Sher M, Shvarts YG, Lu S, Wu WC, Xu P, Schelfhout J, La Rosa C, Nguyen AM, Reyfman PA, Afzal AS. The Efficacy and Safety of Gefapixant in a Phase 3b Trial of Patients with Recent-Onset Chronic Cough. Lung. 2023 Apr;201(2):111-118.